Studio della plasticità maladattativa del tinnito cronico attraverso metodiche psicofisiologiche

Il tinnito rappresenta una delle possibili condizioni cliniche correlate a fenomeni di plasticità maladattativa che si realizzano non solo nelle aree del pathway uditivo primario, ma anche nel contesto di aree cerebrali associative. La deprivazione sensoriale è considerata alla base della patogenesi del tinnito. Si ritiene che nel tentativo di preservare l’efficienza di codifica degli stimoli acustici in presenza di uno stato anche transitorio di ipoacusia si attivino dei meccanismi di compenso (“cental gain” compensatorio o di adattamento) (Norena e Farley, 2013) espressione di una plasticità neuronale che modifica la sensibilità dei neuroni centrali rendendoli iperattivi e quindi responsivi anche a stimoli di bassa intensità (Norena, 2011; Turrigiano, 2011). E’ stato dimostrato, inoltre, che la deprivazione sensoriale può modificare il livello di espressione dei recettori serotoninergici modificando la responsività neuronale di differenti aree cerebrali. La tesi di dottorato si articola in due esperimenti che, attraverso metodiche psicofisiologiche (potenziali evocati uditivi sia stimolo che evento-correlati ossia gli Event Related Potentials-ERPs), hanno confermato la presenza di alterazioni sia in pathway neurotrasmettitoriali specifici che nella funzionalità di selettive aree corticali in corso di tinnito cronico. Nel primo lavoro la valutazione dei parametri ABR e dell’indice elettrofisiologico derivato IDAP (Intensity Dependance of Auditory Evoked Potential) e N1 ASF slope hanno dimostrato la presenza di una disfunzione del tono serotoninergico centrale in presenza di sintomi uditivi fantasma. In particolare, il prolungamento della latenza dell’onda V e dell’interpicco III-V riscontrato nei nostri pazienti è da correlare con l’incrementata attività nel CI associabile ad uno squilibrio tra l’attività dei recettori 5-HT1A e 5-HT1B. Inoltre, la maggiore dipendenza dall’intensità dello stimolo dei potenziali evocati corticali e la compromissione dei processi di abituazione corticale (come mostrato dai valori IDAP) è da imputare alla disfunzione serotoninergica (in particolare ad una riduzione del tono serotoninergico) nell’ambito della corteccia uditiva primaria nei soggetti con tinnito. Tale disfunzione serotoninergica cioè, non solo rallenta il processamento dello stimolo nelle fasi più precoci (aumentate latenze del picco V e interpicco III-V) ma sembra rallentarne anche l’adeguato immagazzinamento corticale automatico (maggiori valori IDAP nei soggetti con tinnito rispetto ai controlli). D’altro canto le modificazioni plastiche maladattative che in corso di tinnito si determinano anche a carico delle aree cerebrali associative possono accompagnarsi a disfunzioni cognitive più o meno complesse. In effetti, nel secondo lavoro lo studio del processamento attentivo dello stimolo acustico attraverso gli ERPs ha permesso di rilevare delle selettive disfunzioni attentive in corso di tinnito cronico. Oltre a confermare un globale rallentamento nelle fasi precoci della percezione dello stimolo si osserva come il tinnito non comprometta la capacità di discriminazione e memorizzazione conscia. La presenza di sintomi uditivi phantom sembra essere invece selettivamente associata a una specifica difficoltà nello switching attentivo verso eventi inattesi durante una risposta di orientamento. La difficoltà a shiftare l’attenzione è verosimilmente dovuta alla minore disponibilità di risorse attentive che si determina in presenza di tinnito. Tale stimolo endogeno, infatti, compete con le risorse attentive disponibili furtandole e impedendo che vengano adeguatamente impiegate per il riconoscimento di stimoli esterni salienti e significanti. Il nostro approccio psicofisiologico ha consentito di obbiettivare e misurare la presenza di tale deficit attentivo selettivo fornendo ipotesi circa le sue basi fisiopatologiche. Tale difficoltà a shiftare l’attenzione è infatti probabilmente legata ad una alterazione funzionale a carico di regioni cortico-sottocorticali (cortecce prefrontali, ACC, cervelletto) che intervengono nella definizione del network attentivo ventrale tipicamente coinvolto nei processi di orientamento allo stimolo (Corbetta e Shulman, 2002; Corbetta et al., 2008) Ulteriori studi sono necessari per confermare i dati relativi sia alla disfunzione serotoninergica centrale che per indagare gli effetti dei cambiamenti plastici maladattativi sulle funzioni cognitive in corso di tinnito cronico. Tuttavia, da un punto di vista clinico, i nostri dati forniscono delle utili prospettive terapeutiche sia farmacologiche che riabilitative. La presenza di una disfunzione serotoninergica potrebbe verosimilmente giovarsi dell’uso di farmaci modulatori (agonisti/antagonisti) della 5-HT. Allo stesso modo, il riscontro di deficit attentivi selettivi consente di programmare interventi di riabilitazione cognitiva più appropriati nel tinnito focalizzandoli sull’abilità a orientare correttamente l’attenzione verso stimoli salienti durante un task cognitivo. Inoltre, le nostre ipotesi relative alla fisiopatologia dei disturbi attentivi nel tinnito potrebbero contribuire all’identificazione di nuove aree neurali target per il trattamento delle disfunzioni cognitive attraverso tecniche di neuro modulazione (ripetitive transcranial magnetic stimulation - rTMS; transcranial direct current stimulation - tDCS) nei soggetti con tinnito cronico

P300 component in euthymic patients with bipolar disorder type I, bipolar disorder type II and healthy controls: a preliminary event-related potential study

The aim of the present study was to investigate P300 event-related potential components in euthymic bipolar disorder type I (BDI) and bipolar disorder type II (BDII) patients and matched controls. A total of 10 BDI patients, 10 BDII patients and 10 healthy individuals were enrolled in the study. Event-related potential data were collected according to a standard auditory 'oddball' paradigm. A significant groups effect in both the peak amplitude (P<0.001) and the mean amplitude (P<0.001) was observed; post-hoc comparisons showed that the peak and mean amplitudes of BDI and BDII patients were significantly lower than the peak and mean amplitudes of the healthy controls. The neurophysiological patterns found in the present study might at least partially reflect the presence of a mild selective cognitive impairment in euthymic BDI and BDII patients. From a clinical point of view, these evidences support the potential role of cognitive interventions in the treatment of BD

Prefronto-cerebellar transcranial direct current stimulation increases amplituded and decreases latency of P3b component in patients with euthymic bipolar disorder

INTRODUCTION: Neurocognitive impairments have been observed in patients with bipolar disorder (BD) even during the euthymic phase of the disease, potentially representing trait-associated rather than state-associated characteristics of the disorder. In the present study, we used transcranial direct current stimulation (tDCS) applied to cerebellar and prefrontal cortices to improve the neurophysiological performances of patients with euthymic BD. METHODS: Twenty-five outpatients with BD underwent open-label prefrontocerebellar tDCS for 3 consecutive weeks. Neurophysiological performances were assessed through the examination of the P3b and P3a subcomponents of P300 event-related potential at baseline and after stimulation. RESULTS: Compared to baseline, P3b component after tDCS showed significantly higher amplitude and shorter latency (latency: Fz P=0.02, Cz P=0.03, and Pz P=0.04; amplitude: Fz P=0.24, Cz P=0.02, and Pz P=0.35). CONCLUSION: In our sample of patients with euthymic BD, concomitant prefrontoexcitatory and cerebellar-inhibitory modulations led to improved brain information processing stream. This improvement may at least partially result from neuroplastic modulation of prefrontocerebellar circuitry activity

The Ventricular System Enlarges Abnormally in the Seventies, Earlier in Men, and First in the Frontal Horn: A Study Based on More Than 3,000 Scans

Objectives: To detect on computed tomography (CT) brain scans the trajectories of normal and abnormal ventricular enlargement during aging. Methods: For each 1-year age cohort, we assessed in 3,193 axial CT scans the Evans' index (EI) in the anterior frontal horns and the parieto-occipital (POR) and temporal ratio (TR) in the posterior and inferior horns. Cut-off values for abnormal enlargement were based on previous clinical studies. Results: The mean age associated with normal linear measures was 71 years. Values for all three measures increased with age, showing a linear relationship below-but not above-each cut-off value. The mean age of participants with abnormal enlargement on CT progressed from 79 years for EI to 83 years for POR to 87 years for TR. These results suggested that ventricular dilatation progresses in an age-location relationship. First comes enlargement of the frontal horns (13.8% of scans), followed by the parieto-occipital horns (15.1% of scans) and then temporal horn enlargement (6.8% of scans). Scans from men displayed abnormal values earlier than scans from women (on average 6 years). Risk increased 5.1% annually for abnormal EI, 9.0% for abnormal POR, and 11% for abnormal TR (all p &lt; 0.001). The most frequent agreement between categories (normal-abnormal) for values of neuroimaging measures was identified for POR-TR. Conclusion: The results of this large radiological study suggest that the ventricular system enlarges progressively during aging, and in a subset of patients follows an abnormal consecutive geometric dilatation, influenced by age and sex

miRNA-mRNA integrative analysis in primary myelofibrosis CD34+ cells: role of miR-155/JARID2 axis in abnormal megakaryopoiesis

Primary myelofibrosis (PMF) is a myeloproliferative neoplasm characterized by megakaryocyte (MK) hyperplasia, bone marrow fibrosis, and abnormal stem cell trafficking. PMF may be associated with somatic mutations in JAK2, MPL, or CALR. Previous studies have shown that abnormal MKs play a central role in the pathophysiology of PMF. In this work, we studied both gene and microRNA (miRNA) expression profiles in CD34(+) cells from PMF patients. We identified several biomarkers and putative molecular targets such as FGR, LCN2, and OLFM4. By means of miRNA-gene expression integrative analysis, we found different regulatory networks involved in the dysregulation of transcriptional control and chromatin remodeling. In particular, we identified a network gathering several miRNAs with oncogenic potential (eg, miR-155-5p) and targeted genes whose abnormal function has been previously associated with myeloid neoplasms, including JARID2, NR4A3, CDC42, and HMGB3. Because the validation of miRNA-target interactions unveiled JARID2/miR-155-5p as the strongest relationship in the network, we studied the function of this axis in normal and PMF CD34(+) cells. We showed that JARID2 downregulation mediated by miR-155-5p overexpression leads to increased in vitro formation of CD41(+) MK precursors. These findings suggest that overexpression of miR-155-5p and the resulting downregulation of JARID2 may contribute to MK hyperplasia in PMF

Insights from ERPs into attention during recovery after cerebellar stroke: a case report

The role of the cerebellum in cognitive performance and attentional processes is a focus of research in recent years. We investigated the P300 component in a patient with a left posterior cerebellar ischemic stroke during both the acute phase and over 4 weeks of follow-up. After stroke, auditory event-related potentials showed a reduction in P3 amplitude, which appears to improve instead after 4 weeks of follow-up. These event-related potential findings could suggest a specific neural pattern of disruption in selective attention during the discrimination processes of the stimulus following a posterior cerebellar lesion. A recovery is observed in the long term